Docente Facultad Ciencias de la Salud Universidad De La Salle Editora del Área Condiciones de vida y Salud visual
En los últimos meses, uno de los temas que han llamado la atención a nivel mundial en la comunidad científica ha sido la revelación del primer pangenoma humano, que contiene la información genética de 47 individuos provenientes de Europa, Asia, África y América.1 Este proyecto sin lugar a duda revolucionará la comprensión de muchas patologías, entre ellas las enfermedades congénitas que siguen siendo un problema en la sociedad.
Desde el 2000, la biología molecular ha revolucionado la medicina, y ha experimentado un avance significativo en el entendimiento de muchas enfermedades, gracias a la secuenciación del genoma humano, que en la actualidad se ha convertido en una herramienta clave para la detección de distintos tipos de cáncer, enfermedades neurodegenerativas2 e incluso ha sido de gran utilidad para la búsqueda de biomarcadores en enfermedades oculares como el ojo seco, la degeneración macular relacionada a la edad y el glaucoma.3
Por ejemplo, la implementación de la ciencia ómica, que permite el estudio de un gran número de moléculas implicadas en el funcionamiento de un organismo, ha llevado a una comprensión más amplia de los procesos biológicos implicados en la enfermedad, pero más allá de la identificación de biomarcadores (panel de genes, proteínas, lípidos etc.), el conocimiento de estos marcadores servirá para el desarrollo de nuevos fármacos.
Un ejemplo claro de esto son las recientes aprobaciones de la FDA, que han aprobado medicamentos basados en estudios ómicos donde han encontrado candidatos terapéuticos para el manejo de ojo seco, tales como: NOV03 (solución oftálmica de perfluorohexiloctano), cuyo objetivo es estabilizar la película lagrimal y mejorar la disfunción de glándulas de meibomio.4 Asimismo, Reproxalap, un inhibidor de especies reactivas de aldehídos cuyo objetivo es reducir los mediadores inflamatorios y se utiliza principalmente para tratar la conjuntivitis alérgica y ojo seco.5 Estos avances evidencian los grandes saltos que se han construido en la farmacoterapéutica ocular.
La aplicación de la ciencia ómica ha contribuido a la revelación del pangenoma humano y ha abierto un mundo de posibilidades para conocer las diferencias genómicas entre diferentes regiones a nivel mundial, así como la diversidad genómica que podría explicar la evolución de ciertas patologías en el ser humano y la evasión a las mismas. El pangenoma tiene principal mente tres partes: un genoma central (core genome), que incluye la totalidad de genes comunes en toda la población, un genoma cáscara (shell genome), que se compone de aquellos genes comunes al menos al 10 % de la población, pero no en todos; y finalmente, un genoma nube (cloud genome) que está compuesto por genes únicos que se encuentran en una minoría de menos del 10 %.6
En consecuencia, se publicó el primer borrador del pangenoma humano en la revista de Nature. Este contiene una representación más precisa y diversa de la variación genómica global, lo que constituye un primer paso hacia la realización de estudios, mucho más precisos, de asociación de genes y enfermedades en todas las poblaciones.7 Asimismo, el análisis del pangenoma permite construir redes de asociación poblacional al considerar las características de la población en relación con su interacción con el ambiente.
En conclusión, este nuevo mapa pangenómico ampliará el alcance de la investigación genómica para abarcar las regiones más repetitivas y variantes genómicas que se asocian particularmente a enfermedades humanas. Asimismo, servirá como un recurso genético fundamental para la futura investigación biomédica.
¿ESTE GRAN DESCUBRIMIENTO, TENDRÁ IMPACTO EN LA SALUD VISUAL Y OCULAR?
Dentro de las grandes dificultades que enfrenta el profesional de la salud visual en su práctica clínica se encuentra el conocimiento limitado sobre las enfermedades congénitas oculares, las cuales no solo disminuyen la visión, sino que también afectan la calidad de vida de los pacientes y sus familiares.8 En consecuencia, los estudios de prevalencia de dichas patologías sugieren que su presentación se encuentra entre el 2,4 al 3 %, siendo más frecuentes la catarata congénita, las distrofias retinianas y coloboma del iris.9
Para tratar de dar respuesta a dichos trastornos visuales, se han logrado grandes avances en terapia génica, los cuales han recibido aprobación de distintos mecanismos regulatorios, entre ellos la FDA, que ya ha aprobado en los últimos años terapias contra diversas distrofias retinianas, entre ellas la retinosis pigmentaria.10
El reconocimiento del pangenoma humano abrirá una puerta en la comprensión de las patologías oculares raras, que en ocasiones se consideran idiopáticas, lo que dificulta el diagnóstico y tratamiento eficaz, y afectan tanto la calidad visual como la calidad de vida de los pacientes. Por lo tanto, la integración del conocimiento actual y la aplicación del análisis del genoma humano, junto con las herramientas de secuenciación de última generación, serán de gran ayuda para los profesionales de la salud para realizar diagnósticos más acertados.
En efecto, la secuenciación del genoma humano, de manera especial a nivel ocular, ha permitido determinar las variantes de genes implicados en diversas patologías, donde el compromiso genético es del 40 al 70 %. Por ejemplo, los estudios de asociación del genoma humano (GWAS) han identificado varios genes en el glaucoma que intervienen en el desarrollo y la progresión de la enfermedad, entre ellos SVEP1, RERE, VCAM1, ZNF638, CLIC5, SLC2A12, YAP1, MXRA5 ySMAD6. Muchos de estos genes están relacionados con el estrés oxidativo, la inflamación y la apoptosis de células ganglionares de la retina.11
De igual manera, en el caso de la miopía, que es un error refractivo de relevancia pública, los estudios GWAS han sido de gran utilidad para comprender el papel de la genética en su desarrollo. Entre los genes que se han postulado como candidatos se encuentran AM163A, 10p11.22 NRP1 / PRAD3 y 10p11.21 ANKRD30A / MTRNR2L7, los cuales han permitido comprender la patogénesis de la miopía y el fenotipo de la miopía asociado a la genética.12 Además, estudios interesantes han proporcionado evidencia de nuevas vías biológicas implicadas en el aumento de la longitud axial.
Con todo lo mencionado anteriormente, los descubrimientos relacionados con el pangenoma y su vínculo con la aplicación de la secuenciación del genoma humano a partir de muestras oculares abren una amplia gama de posibilidades. Estas incluyen no solo el diagnóstico temprano, sino también el desarrollo de estrategias de terapia génica, RNA interferentes, entre otras. tanto para enfermedades de origen genético como para aquellas que tienen un componente genético y ambiental.
REFERENCIAS
1. Eisenstein Michael. Beyond the reference genome. Nat Biotechnol. 2023;33(6):605–6.
2. Hood L, Rowen L. The Human Genome Project: big science transforms biology and medicine. Genome Med. 2013;5(9):79.
3. Singh M, Tyagi SC. Genes and genetics in eye diseases: a genomic medicine approach for investigating hereditary and inflammatory ocular disorders. Int J Ophthalmol. 2018;11(1):117–34.
4. Sheppard JD, Kurata F, Epitropoulos AT, Krösser S, Vittitow JL. NOV03 for Signs and Symptoms of Dry Eye Disease Associated With Meibomian Gland Dysfunction: The Randomized Phase 3 MOJAVE Study. Am J Ophthalmol. 2023 Mar;252:265–74.
5. Clark D, Karpecki P, Salapatek AM, Sheppard JD, Brady TC. Reproxalap Improves Signs and Symptoms of Allergic Conjunctivitis in an Allergen Chamber: A RealWorld Model of Allergen Exposure. Clin Ophthalmol. 2022;16:15–23. 6. Reis AC, Cunha M V. The open pan-genome architecture and virulence landscape of Mycobacterium bovis. Microb genomics. 2021 Oct;7(10).
7. Liao W-W, Asri M, Ebler J, Doerr D, Haukness M, Hickey G, et al. A draft human pangenome reference. Nature [Internet]. 2023;617(7960):312–24. Available from: https://doi.org/10.1038/ s41586-023-05896-x
8. Tomairek RH, Amin MM, Raafat K, Abdel Hady S, Elkotoury A. Prevalence of Congenital Ocular Anomalies among Children with Genetic Disorders: An Egyptian Study. Semin Ophthalmol. 2018;33(5):613–9.
9. Dash P, Rout JP, Panigrahi PK. Clinical patterns of congenital ocular anomalies in the pediatric age group (0 to 5 years) and its association with various demographic parameters. Indian J Ophthalmol. 2022 Mar;70(3):944–7.
10. Moraru AD, Costin D, Iorga RE, Munteanu M, Moraru RL, Branisteanu DC. Current trends in gene therapy for retinal diseases (Review). Exp Ther Med. 2022 Jan;23(1):26.
11. Gharahkhani P, Jorgenson E, Hysi P, Khawaja AP, Pendergrass S, Han X, et al. Genome-wide meta-analysis identifies 127 open-angle glaucoma loci with consistent effect across ancestries. Nat Commun [Internet]. 2021;12(1):1258. Available from: https://doi.org/10.1038/ s41467-020-20851-4 12. Han X, Liu T, Ding X, Liu J, Lin X, Wang D, et al. Identification of novel loci influencing refractive error in East Asian populations using an extreme phenotype design. J Genet Genomics [Internet]. 2022;49(1):54–62. Available from: https://www.sciencedirect.com/science/article/ pii/S1673852721002836
