Ritmo circadiano y sistema visual

El ritmo circadiano es considerado como un proceso biológico elemental que en la mayoría de los mamíferos controla funciones fisiológicas importantes tales como el metabolismo de algunas macromoléculas, control de temperatura, conducta, frecuencia cardiaca y sueño-vigilia. (1) Para que se lleve a cabo dicha regulación se requiere de la participación de diversas moléculas entre ellas, la melatonina, cortisol, melanopsina, siendo esta última de interés en el proceso de percepción visual.

La melatonina, se define como una hormona que regula el reloj biológico y es sintetizada por la glándula pineal, acorde a varias investigaciones, su síntesis y funcionalidad varía con la edad, la luz y factores fisiológicos. Por ejemplo, Gadie A et al., 2017, encontraron que la disminución en la secreción de la melatonina acelera el envejecimiento y función cardiovascular. (2)

Por otro lado, basados en investigaciones en modelos animales, se ha identificado la gran importancia de la luz y los ciclos de luz y oscuridad sobre la síntesis de melatonina. En efecto, Ostrin LA, 2019, demostraron que a medida que disminuye la cantidad de luz ambiental (noche) aumentan los niveles de melatonina y contrariamente cuando aumentan los niveles e intensidad de luz (día) los niveles de melatonina se ven reducidos, lo cual apoya la noción de la luz como regulador externo del ritmo circadiano. (3)

Algunos autores, como Martínez-Águila et al., 2021, sugieren que los mamíferos presentan una región central que regula el ritmo circadiano ubicado en el núcleo supraquiasmático en el hipotálamo, no obstante, existen otros relojes biológicos periféricos entre ellos se ubican en el corazón, pulmón y retina. (4) Particularmente, la retina tiene esa gran responsabilidad de procesar la información luminosa que llega del entorno y transformarla en un estímulo nervioso, para esto, cuenta con varias células llamadas fotorreceptores (FRC) que tienen la función de recibir y procesar el estímulo. Una gran parte de estos FRC son los bastones y los conos. Sin embargo, existe un tercer fotorreceptor que llama la atención y es la célula ganglionar intrínsecamente fotosensible (ipRGC en sus siglas en inglés). (5)

A diferencia de los conos y los bastones, estas ipRGCs (1-2% de las células ganglionares de la retina) cuentan con varias características, entre ellas está que el fotopigmento que expresan se llama melanopsina y una vez reciben la información una gran parte de la información que envían no se concen tra en la vía retino-geniculo-cortical sino en vías alternas como la vía dirigida hacia el núcleo supraquiasmático del hipotálamo e interviene en la regulación del sueñovigilia y otra buena parte al núcleo pretectal olivar y se encarga de regular la respuesta a la luz, él más conocido el reflejo a la luz (PLR, por sus siglas en inglés). (6)

Lo anterior, pone de manifiesto que la retina no solo puede ser definida como un centro regulador de la luz y que tiene implicaciones biológicas fuera de la información y procesamiento de imágenes sino que también ofrece información de actividades del reloj biológico de un organismo, lo cual la convierte en un target en la investigación de trastornos del sueño, que pueden posteriormente relacionarse con enfermedades como trastornos mentales, enfermedad cardiovascular, metabólica y neurodegenerativa.

ROL DEL RITMO CIRCADIANO EN LA SALUD VISUAL

Teniendo en cuenta, que la regulación de funciones de estructuras del segmento anterior y del segmento posterior pueden estar relacionados con el ritmo circadiano, a continuación, se describirá brevemente la relación entre ritmo circadiano y algunas enfermedades oculares.

• Glaucoma y ritmo circadiano

 El glaucoma se caracteriza por ser una enfermedad neurodegenerativa que contribuye de manera progresiva a la apoptosis de células ganglionares de la retina, siendo la segunda causa de ceguera más importante. Estudios recientes afirman que la respuesta pupilar a la luz en etapas tempranas puede verse afectada. Interesantemente, estos cambios en la respuesta pupilar son relacionados con trastornos del sueño, que ponen en evidencia la desregulación de la actividad de las ipRGCs y por ende el valor clínico que obedece a abordar a los pacientes con glaucoma con pruebas que permitan conocer su estado de sueño-vigilancia. (7)

Por otra parte, desde el abordaje terapéutico para el glaucoma, el principal objetivo se centra en la reducción de la presión intraocular (PIO), algunos estudios sugieren que la PIO puede fluctuar dependiendo de la hora y los picos de sueño que la persona puede presentar. De igual manera, Chaytania et al., 2016, demostraron que los trastornos en el sueño como la apnea puede ser un factor de riesgo relevante para el desarrollo de glaucoma normotensional. (8) Todo lo anterior, demuestra la relación entre el reloj biológico y glaucoma.

• Ojo seco y melatonina

La enfermedad de ojo seco (EOS) es considerada como uno de los principales motivos de consulta del profesional de la salud visual, su etiología es multifactorial y esto contribuye a la búsqueda de procesos fisiopatológicos que pueden estar implicados en la enfermedad.

En ese sentido, recientes investigaciones demuestran que la secreción y volumen de la lágrima puede estar relacionado a la síntesis de melatonina y por ende el ciclo circadiano. Li M et al., 2012, encontraron que en pacientes con ojo seco pueden verse alterados el ciclo circadiano, osmolaridad y volumen lagrimal. (9) Dada la importancia de la relación entre ritmo circadiano y ojo seco, investigaciones como Hoyle et al., 2006, sugieren que la melatonina potencializa la secreción de lágrima y podría ser un target en el manejo farmacoterapéutico para el ojo seco. (10)

• Ritmo circadiano y miopía

En los últimos años, estudios de defectos refractivos a nivel mundial alertan sobre la prevalencia e incidencia de miopía a nivel mundial. En consecuencia, algunas cifras mencionan que, en el 2050, una mayor parte de la población mundial tendrá este defecto refractivo. Por lo tanto, la preocupación empieza a abrir una variedad de alternativas para comprender desde la biología de la miopía, las posibles causas y generar nuevas estrategias de manejo, como se han observado en múltiples consensos que sugieren algoritmos de tratamiento que incluyen nuevos diseños de lentes oftálmicos, lentes de contacto, control farmacológico, etc.

Existe una gran evidencia desde modelos experimentales, que la retina tienen su proceso de autorregulación en el ritmo circadiano, en efecto, la retina presenta una diversidad de moléculas que influyen en el reloj biológico, como es el caso de la melanopsina, ácido retinoico y la dopamina, que adicionalmente, tienen funciones que se relacionan con el crecimiento axial del ojo. (11) Por ejemplo, Zhou X et al., 2017, describen que la dopamina sintetizada por las células amacrinas de la re tina, regulan el crecimiento y síntesis de mediadores moleculares presentes tanto en la retina como en la esclera y que niveles reducidos de este neurotransmisor se asocia a un incremento en la miopía. (12)

Otros estudios, ponen de manifiesto que la actividad al aire libre, puede ser una opción terapéutica en el manejo de la miopía, teniendo en cuenta la relación entre vitamina D y la síntesis de dopamina y que contrariamente los baja calidad y cantidad de horas de sueño podrían inducir incremento de la longitud axial del ojo y por ende contribuir a un aumento progresivo de la miopía. (13)

CONCLUSIÓN

El ritmo circadiano regula una variedad de funciones fisiológicas en el organismo incluyendo las funciones visuales y oculares como lo son el crecimiento del ojo, la secreción lagrimal y flujo del humor acuoso. Por lo tanto, los trastornos del sueño que han incrementado en los pacientes que acuden al profesional de la salud visual deben abordarse de una manera más integral.

REFERENCIAS

1. Farhud D, Aryan Z. Circadian Rhythm, Lifestyle and Health: A Narrative Review. Iran J Public Health. 2018 Aug;47(8):1068–76.

2. Gadie A, Shafto M, Leng Y, Kievit RA. How are age-related differences in sleep quality associated with health outcomes? An epidemiological investigation in a UK cohort of 2406 adults. BMJ Open. 2017 Jul;7(7):e014920.

3. Ostrin LA. Ocular and systemic melatonin and the influence of light exposure. Clin Exp Optom [Internet]. 2019 Mar 1;102(2):99–108. Available from: https://doi.org/10.1111/cxo.12824

4. Martínez-Águila A, Martín-Gil A, Carpena-Torres C, Pastrana C, Carracedo G. Influence of Circadian Rhythm in the Eye: Significance of Melatonin in Glaucoma. Biomolecules. 2021 Feb;11(3).

5. Lax P, Ortuño-Lizarán I, Maneu V, Vidal-Sanz M, Cuenca N. Photosensitive melanopsin-containing retinal ganglion cells in health and disease: Implications for circadian rhythms. Int J Mol Sci. 2019;20(13).

6. Do MTH. Melanopsin and the Intrinsically Photosensitive Retinal Ganglion Cells: Biophysics to Behavior. Neuron [Internet]. 2019 Oct 23;104(2):205–26. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/31647894

7. Gracitelli CPB, Duque-Chica GL, Moura AL, Nagy B V, de Melo GR, Roizenblatt M, et al. A positive association between intrinsically photosensitive retinal ganglion cells and retinal nerve fiber layer thinning in glaucoma. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014 Nov;55(12):7997–8005.

8. Chaitanya A, Pai VH, Mohapatra AK, Ve RS. Glaucoma and its association with obstructive sleep apnea: A narrative review. Oman J Ophthalmol. 2016;9(3):125–34.

9. Li M, Du C, Zhu D, Shen M, Cui L, Wang J. Daytime variations of tear osmolarity and tear meniscus volume. Eye Contact Lens. 2012 Sep;38(5):282–7. 10. Hoyle CH V, Peral A, Pintor J. Melatonin potentiates tear secretion induced by diadenosine tetraphosphate in the rabbit. Eur J Pharmacol. 2006 Dec;552(1–3):159–61.

11. Wolffsohn JS, Flitcroft DI, Gifford KL, Jong M, Jones L, Klaver CCW, et al. IMI – Myopia Control Reports Overview and Introduction. Vol. 60, Investigative ophthalmology & visual science. United States; 2019. p. M1–19.

12. Zhou X, Pardue MT, Iuvone PM, Qu J. Dopamine signaling and myopia development: What are the key challenges. Prog Retin Eye Res. 2017 Nov;61:60–71. 13. Tideman JWL, Polling JR, Voortman T, Jaddoe VW V, Uitterlinden AG, Hofman A, et al. Low serum vitamin D is associated with axial length and risk of myopia in young children. Eur J Epidemiol. 2016 May;31(5):491–9.