Martín Edisson Giraldo Mendivelso. Magíster Ciencias de la Visión. ULS. Especialista en Segmento Anterior y Lentes de Contacto USTA, FELLOW IACLE. Profesor Universidad CES.
La retinitis pigmentosa (RP) forma parte de un grupo heterogéneo de distrofias retinianas hereditarias que se caracterizan por la degeneración progresiva de los fotorreceptores, comenzando generalmente con la pérdida funcional de los bastones y continuando con el compromiso de conos en fases avanzadas. Por esta razón, el cuadro semiológico está comprendido por síntomas como nictalopía, constricción concéntrica del campo visual y, finalmente, deterioro de la visión central, afectando significativamente la función visual y la calidad de vida de los pacientes. (1)
Con una prevalencia estimada entre 1:750 y 1:9000 personas a nivel global, y alrededor de 1:3000 a 1:5000 en poblaciones occidentales, la RP representa una de las distrofias retinianas más comunes y clínicamente preocupantes. En este sentido, el panorama actual en términos de genética ocular, nuevas tecnologías diagnósticas y el desarrollo de terapias emergentes ha transformado el abordaje de esta patología, que aún es incurable. (1)
Así las cosas, la complejidad clínica y genética de la RP hace que el diagnóstico molecular se haya convertido en un proceso de investigación constante. Debido a la amplia heterogeneidad genética, con más de 90 genes identificados hasta la fecha, se ha descrito que las manifestaciones clínicas por sí solas resultan insuficientes para establecer un diagnóstico preciso y orientar adecuadamente el pronóstico y las decisiones terapéuticas. En este contexto, Nguyen y colaboradores (2023) realizaron una revisión de la literatura en la que sintetizaron el estudio genético de la RP. (1–4)
Desde esta mirada, es importante resaltar las distintas tecnologías de análisis genético, desde métodos tradicionales hasta plataformas de secuenciación masiva, que han permitido, por ejemplo, la aprobación de medicamentos de terapia génica como el voretigene neparvovec para distrofias relacionadas con el gen RPE65. Desde este mismo escenario, se hace relevante la necesidad de realizar pruebas genéticas, ya que la identificación del gen causal determina la elegibilidad para ensayos clínicos y para tratamientos ya disponibles. (1)
Entre las metodologías descritas, la secuenciación de Sanger ocupa un lugar importante como técnica de referencia para el estudio de uno o pocos genes, dada su accesibilidad económica y muy buena precisión en regiones específicas. Sin embargo, su utilidad es limitada ante enfermedades genéticamente complejas como la RP, así como frente a algunos genes difíciles de identificar. Por lo anterior, la secuenciación de nueva generación (NGS, por su sigla en inglés) permite analizar simultáneamente múltiples regiones del genoma con alta resolución. (1)
Dentro del espectro de NGS, se describen tres metodologías principales: paneles génicos dirigidos, secuenciación del exoma completo (WES, por su sigla en inglés) y secuenciación del genoma completo (WGS, por su sigla en inglés). En complemento, los paneles dirigidos representan la estrategia más empleada debido a tres ventajas fundamentales: gran profundidad de lectura, eficiencia económica y focalización en regiones clínicamente relevantes. Estos paneles suelen estar compuestos por todos los genes asociados con RP y otras distrofias retinianas relacionadas, aumentando significativamente la probabilidad de resolver un caso humano en particular. Sin embargo, su capacidad para detectar variantes nuevas es limitada, pues cualquier nuevo gen implicado en la enfermedad requeriría rediseñar el panel. (1,2)
El WES, por su parte, analiza exclusivamente las regiones codificantes del genoma, que representan entre 1 % y 2 % del ADN total, pero donde reside cerca del 85 % de las variantes patogénicas de RP. Esta técnica permite identificar mutaciones no incluidas en paneles dirigidos, siendo especialmente útil en casos no resueltos o no identificados. Sin embargo, presenta limitaciones como menor sensibilidad para detectar variantes estructurales, cambios en el número de copias o mutaciones profundas en intrones. (1,2)
En cambio, el WGS es capaz de abarcar la totalidad del genoma, incluyendo regiones no codificantes, variantes intergénicas y variantes estructurales. Aunque ofrece la cobertura más amplia, representa desafíos clínicos importantes, como es el elevado volumen de datos, la mayor probabilidad de encontrar hallazgos secundarios no relacionados con la enfermedad y los mayores costos para el procesamiento y análisis sistemático de la data. A pesar de ello, su utilidad se incrementa conforme mejoran las herramientas bioinformáticas, por lo que constituye una opción valiosa para casos persistentemente no diagnosticados con métodos previos. (1,2)
Es importante destacar que el proceso no finaliza con la obtención del resultado genético, pues la interpretación de las variantes, incluidas aquellas no definidas en su totalidad, exige un alto nivel de especialización en genética ocular y una estrecha colaboración interprofesional. A medida que las herramientas diagnósticas se vuelven más sensibles, también aumenta la detección de hallazgos incidentales, especialmente mediante WES y WGS, lo que introduce desafíos éticos como el derecho del paciente a no conocer ciertos resultados y la necesidad de un consentimiento informado sólido y bien estructurado. (1,2)
Los autores también indican que el abordaje más eficiente es la aplicación de un enfoque escalonado, en el que se sugiere comenzar con paneles de NGS dirigidos y avanzar hacia WES o WGS en los casos que no logran resolverse con métodos iniciales. Además, se señala que las tecnologías de tercera generación, basadas en lecturas largas en tiempo real, podrían superar limitaciones actuales en el análisis de regiones repetitivas o estructuralmente complejas. Este proceso aún requiere tiempo antes de incorporarse de manera rutinaria en la práctica clínica. (1,2)
En conclusión, la genética se ha consolidado como un componente esencial para el diagnóstico, el pronóstico, el abordaje clínico y el acceso a terapias en RP. Esta transformación no solo modifica la comprensión tradicional de la enfermedad, sino que también abre nuevas posibilidades para el asesoramiento familiar, la estratificación clínica más precisa de los pacientes y la aplicación de terapias personalizadas. (1,2)
1. Nguyen XTA, Moekotte L, Plomp AS, Bergen AA, van Genderen MM, Boon CJF. Retinitis Pigmentosa: Current Clinical Management and Emerging Therapies. International Journal of Molecular Sciences. Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI); 2023. doi:10.3390/ijms24087481 PubMed PMID: 37108642.
2. Xiao T, Zhou W. The third generation sequencing: The advanced approach to genetic diseases. Translational Pediatrics. AME Publishing Company; 2020. p. 163-73. doi:10.21037/TP.2020.03.06
3. Shirian JD, Shukla P, Singh RP. Exploring new horizons in neovascular age-related macular degeneration: novel mechanisms of action and future therapeutic avenues. Eye (Basingstoke). Springer Nature; 2025. p. 40-4. doi:10.1038/s41433-024-03373-x PubMed PMID: 39379521.
4. Dockery A, Whelan L, Humphries P, Jane Farrar G. Next-generation sequencing applications for inherited retinal diseases. Int J Mol Sci. 1 de junio de 2021;22(11). doi:10.3390/ijms22115684 PubMed PMID: 34073611.