Departamento editorial de Franja Ocular
El glaucoma se caracteriza por la pérdida progresiva de las células ganglionares de la retina y sus axones, lo que conduce a alteraciones estructurales del nervio óptico y defectos característicos del campo visual. Aunque el aumento de la presión intraocular (PIO) continúa siendo el principal factor de riesgo modificable, se ha demostrado que la fisiopatología del glaucoma es considerablemente más compleja e involucra mecanismos neurodegenerativos, vasculares, metabólicos e inflamatorios que contribuyen a la progresión de la enfermedad, incluso en pacientes que alcanzan un adecuado control de la PIO. (1)
Toda esta evolución para una comprensión más amplia ha impulsado un cambio conceptual en el abordaje terapéutico del glaucoma, pasando de la reducción de la PIO hacia estrategias complementarias dirigidas a preservar la función neuronal y ralentizar la neurodegeneración retiniana. En este contexto, la búsqueda de agentes con propiedades neuroprotectoras ha adquirido una relevancia creciente, especialmente considerando que un porcentaje importante de pacientes continúa experimentando deterioro funcional a pesar de recibir tratamientos hipotensores eficaces.(1–3)
Entre las moléculas que han despertado un interés particular se encuentra la melatonina. Se sabe que se trata de una hormona sintetizada principalmente por la glándula pineal y reconocida por su papel fundamental en la regulación de los ritmos circadianos y el ciclo sueño-vigilia. Sin embargo, se ha demostrado que sus funciones biológicas trascienden ampliamente la cronobiología, participando en la modulación del estrés oxidativo, la función mitocondrial, la respuesta inflamatoria y los mecanismos de supervivencia celular. (1,4)
Asimismo, se ha identificado la presencia de receptores melatoninérgicos en diferentes estructuras oculares, incluyendo las células ganglionares de la retina, los fotorreceptores y el cuerpo ciliar, lo que sugiere un papel relevante de esta hormona en la homeostasis ocular y en la regulación de la PIO. Para comprender más al respecto, Martucci y colaboradores (2026) realizan un estudio tipo revisión narrativa con el objetivo de sintetizar la evidencia disponible sobre el papel de la melatonina en la fisiopatología del glaucoma, su relación con las alteraciones del sueño y los ritmos circadianos, así como su potencial terapéutico como agente neuroprotector e hipotensor ocular.(1)
La comprensión actual del glaucoma ha evolucionado significativamente durante las últimas décadas, pasando de considerarse una enfermedad exclusivamente relacionada con la elevación de la presión intraocular a ser reconocida como una neuropatía óptica neurodegenerativa compleja en la que intervienen múltiples mecanismos fisiopatológicos. En este contexto, la melatonina ha emergido como una molécula de gran interés debido a su capacidad para participar simultáneamente en la regulación de los ritmos circadianos, la neuroprotección, la homeostasis mitocondrial, la modulación inflamatoria y el control de la presión intraocular, procesos estrechamente relacionados con la progresión del daño glaucomatoso.(1)
En términos relacionados con el origen de la enfermedad, los autores describen que uno de los aspectos más relevantes en la fisiopatología del glaucoma es la alteración de los ritmos circadianos. La sincronización de estos ritmos depende de las células ganglionares retinianas intrínsecamente fotosensibles (ipRGCs). Estas corresponden a un grupo especializado de neuronas que contiene melanopsina y que transmite información luminosa desde la retina hacia los núcleos supraquiasmáticos del hipotálamo, considerados el principal reloj biológico del organismo.(1)
A medida que progresa el glaucoma y se produce la pérdida de células ganglionares, también se deteriora la función de estas células fotosensibles, disminuyendo la capacidad del sistema visual para regular adecuadamente la secreción de melatonina y mantener la sincronización circadiana. Como consecuencia, se sugiere que los pacientes pueden desarrollar trastornos del sueño, alteraciones neuroendocrinas y desregulación de diferentes procesos fisiológicos dependientes del ciclo circadiano.(1)
Los autores indican que se ha descrito la presencia de una reducción significativa de la secreción nocturna de melatonina en pacientes con glaucoma, especialmente en aquellos con estadios avanzados de la enfermedad. Esta disminución ha sido asociada con una mayor severidad estructural y funcional del daño glaucomatoso, sugiriendo que la alteración de la señalización melatoninérgica podría contribuir a la vulnerabilidad de las células ganglionares retinianas. Siendo, así las cosas, la reducción de melatonina no solo afecta la calidad del sueño, sino que también limita uno de los principales mecanismos endógenos de defensa antioxidante y neuroprotectora presentes en la retina.(1)
Con lo anterior, se puede establecer que la acción antioxidante constituye uno de los mecanismos fisiopatológicos más importantes atribuidos a la melatonina. El estrés oxidativo participa activamente en la degeneración de las células ganglionares de la retina mediante la producción excesiva de especies reactivas de oxígeno que alteran la función celular y favorecen la apoptosis. Aquí, la melatonina actúa como un potente captador de radicales libres y estimula la actividad de enzimas antioxidantes como la superóxido dismutasa, la catalasa y la glutatión peroxidasa. De esta manera, contribuye a reducir el daño oxidativo, preservar la integridad neuronal y limitar la progresión de la neurodegeneración glaucomatosa.(1)
Los autores también indican que la melatonina desempeña un papel fundamental en el mantenimiento de la función mitocondrial. Las mitocondrias son esenciales para la producción de energía requerida por las células ganglionares, cuya elevada demanda metabólica las hace especialmente susceptibles a las alteraciones bioenergéticas. La melatonina favorece la estabilidad de la membrana mitocondrial, mejora los procesos de control de calidad celular y contribuye a mantener una adecuada producción de ATP. Asimismo, ayuda a reducir el daño del ADN mitocondrial y favorece la supervivencia neuronal en condiciones de estrés metabólico, lo que podría explicar parte de sus efectos neuroprotectores en el glaucoma.(1)
Otro mecanismo relevante es su capacidad para modular la inflamación y los procesos apoptóticos. Se ha demostrado que la melatonina reduce la activación de vías inflamatorias, disminuye la respuesta microglial y atenúa la muerte celular programada inducida por fenómenos de excitotoxicidad y estrés oxidativo. Estas propiedades antiinflamatorias y antiapoptóticas adquieren especial importancia en una enfermedad como el glaucoma, caracterizada por la pérdida progresiva e irreversible de células ganglionares retinianas.(1)
Además de sus efectos neuroprotectores, la melatonina participa directamente en la regulación de la PIO. Los receptores melatoninérgicos presentes en el cuerpo ciliar y en la malla trabecular intervienen en la modulación de la producción y el drenaje del humor acuoso. Se ha descrito que la ausencia de receptores MT1 se asocia con elevaciones de la PIO y una mayor pérdida de células ganglionares, mientras que la activación farmacológica de estos receptores puede inducir reducciones significativas de la PIO. Estos hallazgos sugieren que la melatonina no solo actúa como agente neuroprotector, sino también como un modulador fisiológico del principal factor de riesgo modificable del glaucoma. Ver Figura 1. (1)
Figura 1. Mecanismo de acción de la melatonina. (1)
Entre tanto, la posible aplicación terapéutica de la melatonina en el glaucoma ha despertado un creciente interés debido a la capacidad de esta molécula para actuar simultáneamente sobre diversos mecanismos involucrados en la progresión de la enfermedad. Lo anterior porque la melatonina ofrece una perspectiva terapéutica más amplia al combinar efectos hipotensores, neuroprotectores, antioxidantes y reguladores del ritmo circadiano. Esta característica resulta especialmente relevante en una enfermedad donde la progresión del daño del nervio óptico puede continuar incluso cuando la PIO se encuentra adecuadamente controlada.(1)
Los autores indican que los estudios experimentales han demostrado que la melatonina y varios de sus análogos son capaces de reducir la PIO mediante la activación de receptores melatoninérgicos presentes en estructuras relacionadas con la producción y el drenaje del humor acuoso. Esta acción parece producirse a través de mecanismos diferentes a los utilizados por los fármacos hipotensores tradicionales, lo que abre la posibilidad de utilizarlos de forma complementaria. (1)
Algunos estudios realizados en modelos animales han mostrado reducciones significativas de la PIO tras la administración de melatonina, agomelatina y otros compuestos derivados, observándose incluso efectos superiores en ojos con hipertensión ocular en comparación con ojos normotensos. Además de su acción sobre la PIO, la melatonina ha mostrado una importante capacidad neuroprotectora. Lo anterior porque diversos modelos experimentales también han evidenciado que esta hormona protege a las células ganglionares de la retina frente a fenómenos de excitotoxicidad, estrés oxidativo, inflamación y apoptosis.(1)
Estos efectos terminan siendo muy importantes considerando que la pérdida progresiva de células ganglionares se traduce en el evento central en la fisiopatología del glaucoma. La melatonina así, contribuye a preservar la integridad neuronal mediante la estabilización de la función mitocondrial, la reducción de la producción de radicales libres y la modulación de vías inflamatorias que participan en la degeneración retiniana.(1)
Otro aspecto de gran interés terapéutico radica en su capacidad para corregir las alteraciones circadianas frecuentemente observadas en pacientes con glaucoma. La administración de melatonina puede mejorar la sincronización de los ritmos biológicos, reducir las fluctuaciones circadianas de la PIO y podría tener efectos sobre algunos parámetros del sueño, aunque la evidencia clínica sobre la mejoría de su calidad aún no es concluyente. Se sugiere que la suplementación oral de melatonina durante períodos prolongados contribuye a disminuir no solo los valores promedio de PIO durante las 24 horas, sino también su variabilidad circadiana. (1)
La investigación farmacológica también ha impulsado el desarrollo de compuestos melatoninérgicos con propiedades terapéuticas específicas para glaucoma. Entre ellos destacan análogos como la agomelatina y el 5-MCA-NAT, que han demostrado efectos hipotensores significativos en estudios preclínicos y clínicos iniciales. Asimismo, en estudios preclínicos, los análogos de la melatonina han potenciado el efecto hipotensor del timolol y la brimonidina, sugiriendo una posible utilidad como terapia adyuvante dentro de esquemas de tratamiento combinados. (1)
Por otra parte, aunque la melatonina presenta un perfil de seguridad favorable, su utilización no está exenta de consideraciones clínicas. Se han descrito posibles efectos adversos como somnolencia, cefalea y mareo, así como potenciales interacciones farmacológicas con medicamentos frecuentemente utilizados por pacientes de edad avanzada. Estas circunstancias hacen necesario continuar evaluando su seguridad a largo plazo y definir protocolos terapéuticos estandarizados que permitan maximizar sus beneficios y minimizar riesgos.(1)
La revisión realizada por los autores refuerza el concepto de que el glaucoma debe abordarse como una enfermedad neurodegenerativa multifactorial y no únicamente como una alteración de la PIO. En consecuencia, el futuro del manejo glaucomatoso probablemente dependerá de estrategias terapéuticas integrales que combinen el control de la presión intraocular con intervenciones dirigidas a la neuroprotección, la preservación mitocondrial y la regulación circadiana. En este escenario, la melatonina representa una alternativa adyuvante prometedora, aunque todavía se requieren estudios clínicos de mayor escala que permitan establecer su eficacia, seguridad y dosificación antes de considerar su incorporación rutinaria al manejo del glaucoma. (1)
Referencias
1. Martucci A, Rosa R, Aiello F, Mancino R, Cesareo M, Nucci C. Melatonin and glaucoma: Current insights and clinical prospectives. Archivos de la Sociedad Española de Oftalmología (English Edition). junio de 2026;101(6):502549. doi:10.1016/j.oftale.2026.502549
2. Nucci C, Martucci A, Giannini C, Morrone LA, Bagetta G, Mancino R. Neuroprotective agents in the management of glaucoma. Eye (Basingstoke). Nature Publishing Group; 2018. p. 938–45. doi:10.1038/s41433-018-0050-2 PubMed PMID: 29472700.
3. Martucci A, Cesareo M, Pinazo-Durán MD, Aiello F, Pocobelli G, Mancino R, et al. Next-Gen Neuroprotection in Glaucoma: Synergistic Molecules for Targeted Therapy. Journal of Clinical Medicine. Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI); 2025. doi:10.3390/jcm14176145
4. Martucci A, Cesareo M, Toschi N, Garaci F, Bagetta G, Nucci C. Brain networks reorganization and functional disability in glaucoma. En: Progress in Brain Research. Elsevier B.V.; 2020. p. 65–76. doi:10.1016/bs.pbr.2020.07.007 PubMed PMID: 32988473.