CÉLULAS IMPLICADAS
El glaucoma en la actualidad se entiende como una enfermedad neurodegenerativa multifactorial del nervio óptico que está representada por una variedad heterogénea de patologías y mecanismos de daño neurológico asociados. Entre los mecanismos principales por los cuales se daña el nervio óptico, se encuentran: el mecánico, donde la compresión de los axones nerviosos destruye la fibra neuronal especialmente por la presión intraocular elevada, y el otro mecanismo es el vascular, en el que están involucrados diferentes procesos como el suministro de sangre y la perfusión ocular se reducen en el polo posterior, generando el daño correspondiente en el nervio.
Los mecanismos patogénicos que comprometen el curso natural del glaucoma son principalmente: estrés celular inducido por hipoxia, alteraciones de la función mitocondrial, estrés oxidativo crónico, excitotoxicidad, estrés metabólico, disminución de niveles de nicotinamida y deprivación de neurotrofina. De los anteriores, el daño mitocondrial y el estrés oxidativo son las principales causas de estrés del tejido y la activación de un proceso inflamatorio paralelo como respuesta a un proceso adaptativo ante el daño interno que se está generando. Así las cosas, comprender el rol inflamatorio en el curso del glaucoma, permite estudiar mejor la enfermedad y generar posibles blancos terapéuticos. El sistema de defensa de la retina es especial por tratarse de un tejido inmunoprivilegiado; por esta razón, contiene células específicamente diseñadas para tal fin, conformadas por los astrocitos, la microglía y las células de Müller. Adicionalmente, no se puede desconocer la labor del complemento. Cuando se produce daño patológico de las células, la respuesta inflamatoria se activa para eliminar lo más rápido posible las células afectadas, los desechos celulares y otros productos derivados del estrés oxidativo. Este proceso se logra gracias al reconocimiento e internalización, vía receptores tipo toll (TLRs) que son expresados en las células gliales. Posteriormente se produce la activación de las células gliales y se genera la liberación de factores del complemento como son las citoquinas, las quimiocinas y factores desencadenantes de apoptosis; eventos mediante los cuales se repara el tejido retinal y la homeostasis. Para el caso del glaucoma, la presencia de estrés oxidativo sostenido durante décadas es muy probable que induzca un mayor grado de inflamación crónica paralela, la cual pierde regulación y da paso a una inflamación que va en detrimento progresivo del tejido afectado.
En lo que se refiere al sistema de complemento, se activa como una cascada que forma parte de la inmunidad innata humana contra patógenos o daño celular. También desempeña un papel importante en la homeostasis, al contribuir con la eliminación de desechos celulares. En relación con el glaucoma, se cree que el complemento tiene diferentes roles dependiendo de la etapa de la enfermedad. De hecho, se le atribuye la modulación de la respuesta inmune en términos de adhesión, quimiotaxis, fagocitosis, e incluso lisis celular. Ahora bien, es conocido que, en condiciones fisiológicas, el nivel de activación de complemento es bajo, gracias a la vía alternativa. En experimentos realizados en modelos murinos, se cree que un pequeño incremento en la activación de complemento, especialmente C3, podría constituirse en un factor protector adaptativo a los cambios crónicos que se pueden dar en la neurorretina. Ahora es el turno de las células gliales, las cuales incluyen los astrocitos, la microglía y las células de Müller, también son fundamentales en la homeostasis retiniana. Cuando se activan, su función es promover la reparación del tejido. Las células microgliales residen en los macrófagos retinianos quienes se encargan de la fagocitosis, especialmente en la capa de células ganglionares, plexiforme externa e interna, y nuclear interna. Una vez activadas, se convierten en células tipo ameboide que tienen la capacidad de proliferarse, presentar antígenos, y producir numerosas moléculas neurodestructivas, mediadores inflamatorios, especies reactivas de oxígeno, citoquinas, quimiocinas, prostaglandinas, óxido nítrico y glutamato. A estas células gliales también se les atribuye como fuentes de expresión de genes de complemento en la retina que va envejeciendo. También se conoce que pueden liberar numerosos factores neurotróficos tales como el factor neurotrófico derivado del cerebro, factor neurotrófico ciliar, factor neurotrófico derivado de la glía, factor de crecimiento nervioso, neurotrofina-3, y factor de crecimiento de fibroblastos.
Todos los anteriores vitales en la fisiología neuronal y supervivencia celular. Las células gliales son tan importantes, que también se sugiere que forman parte crucial en el sistema vascular retiniano. De tal manera que, todas las funciones de las células microgliales se controlan por la comunicación neuronal, entre los astrocitos y las células de Müller. Con el balance adecuado, la activación es reversible y evitaría el daño neuronal, cosa que en teoría no pasa en el glaucoma. Con respecto a las células de Müller, se consideran las más abundantes en la retina, y están dispersas en todo el espesor de la retina. Son las encargadas de la homeostasis y metabolismo de soporte de la región que circunda a las células ganglionares de la retina. De hecho, son responsables de la producción de ATP, antioxidantes, metabolismo de la glucosa, e intercambio iónico. Las células de Müller entonces protegen las neuronas a través de la liberación de factores neurotróficos, el consumo y degradación de glutamato, y la secreción de glutatión antioxidante. Su factor protector se da mediante la prevención de acumulación de glicina, GABA y glutamato en la retina. Para el caso de los astrocitos, estos cubren los poros de la lámina cribosa y vasos sanguíneos, y se cree que su importancia radica en contribuir a la secreción de moléculas de matriz extracelular. Otra función es la regulación del flujo sanguíneo, reciclaje de neurotransmisores, y participar en la neurogénesis. En la cabeza del nervio óptico, estas células facilitan el proceso de mielinización y duración de la mielina. Los astrocitos también tienen que ver con la producción de citoquinas antiinflamatorias, proteínas de choque térmico, y factores neuroprotectores. Se ha descrito que estas células también son los mayores productores de factor de crecimiento vascular endotelial, cuando existe un estímulo hipóxico. De lo anterior se desprende que las respuestas reactivas de las células gliales en la inflamación contigua al glaucoma representan los mecanismos adaptativos de la retina al estímulo de estrés primario desencadenado por el glaucoma. De tal manera que, las respuestas de activación extrema en respuesta a un tejido neural en destrucción, gracias a las células gliales y de Müller se pueden generar una respuesta de cicatrización, neuroregeneración y reparación celular. TEORÍA VASCULAR Los estudios moleculares en glaucoma sugieren que el estrés que se desarrolla a nivel de la cabeza del nervio óptico, producido principalmente por fuerzas mecánicas ejercidas por la PIO o el estrés vascular, serían la causa del fenotipo de desadaptación inflamatoria, del cual se desprende el daño oxidativo y el envejecimiento acelerado del nervio.
Este imbalance se evidencia a través de la pérdida de funciones celulares de neuroprotección y remodelación, el incremento de liberación de señales de apoptosis, disrupción de la barrera hematorretiniana y remodelación del tejido a nivel del nervio óptico. Ahora bien, el daño que se produce en la retina por el glaucoma se cree que es causado en gran parte por la isquemia o hipoxia. Lo anterior concuerda con la teoría vascular de la enfermedad. En ella, los axones de las células ganglionares que atraviesan la papila óptica sufren el yugo de la insuficiencia de aporte de oxígeno y nutrientes, debido al flujo sanguíneo local comprometido, que finalmente terminará en una degeneración progresiva de las fibras del nervio óptico. Paralelamente, ese suministro sanguíneo intraocular inestable, también se debe a aumentos u oscilaciones en los valores de la PIO. Es decir, que el efecto de la presión no solo sería mecánico hacia las fibras del nervio óptico, sino también causaría disfunción vascular. Tal disfunción se reflejaría en eventos tales como la disminución de la perfusión vascular, alteraciones en los mecanismos de autorregulación de los vasos y los potenciales vasoespasmos reflejos por el proceso de daño. Esta hipoperfusión se volvería crónica, y se relacionaría de manera robusta con estrés oxidativo e inflamación como respuesta. Con lo anterior se podría deducir que el daño por isquemia o hipoxia puede ser el precursor de la inflamación. Esta inflamación se caracterizaría por la liberación de mediadores proinflamatorios, y la infiltración de células inflamatorias dentro del tejido isquémico. Dentro de este proceso se incrementaría la expresión del factor inducible por hipoxia 1 α (HIF-1α), cuya importancia radica en el hecho de que se han encontrado niveles altos de HIF-1α en los sitios específicos de la retina que afectan directamente el campo visual de paciente; lo anterior se relacionaría directamente con la teoría de la presencia de daño retiniano y del nervio óptico por hipoxia en el glaucoma.
En modelos murinos, se encontró que existían altos niveles de HIF-1α en astrocitos y en las células de Müller. También se ha descrito que HIF-1α induce la producción del factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) y de óxido nítrico sintetasa (ONS), los cuales serían responsables en gran parte por la ruptura de la barrera hematorretiniana en el glaucoma. En experimentos con muestras aisladas de retina, el aumento de la expresión de HIF-1α se asocia con el incremento de caspasas proapoptóticas. En cultivos primarios de células microgliales, la expresión de TNF-α and IL-1β se incrementó dramáticamente frente a una exposición intencional a hipoxia celular, y a un medio condicionado derivado del aumento de la apoptosis por esa microglía hipóxica.
También se ha descubierto que esa apoptosis disminuye significativamente cuando la célula es tratada previamente con anticuerpos anti TNF-α/IL-1β. En otros modelos experimentales se ha observado un alto reclutamiento de microglía en la capa de células ganglionares de retinas de murinos sujetas a hipoxia. En esta instancia, la hipoxia produce daño mitocondrial en las células de la retina, incluyendo las células ganglionares y las células de Müller, llevando a una acumulación anormal de glutamato, activación de N-metil-D-aspartato (NMDA) y receptores del ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico (AMPA), incremento del influjo celular de calcio, señalización de caspasa, y finalmente, muerte de la célula ganglionar. Continuando con el compromiso vascular, se ha mencionado el papel de las endotelinas (ET), que son factores vasculares estrechamente relacionados con la activación de las células gliales, isquemia, y disrupción de la barrera hematorretiniana. Se ha visto que los receptores de ET median la pérdida de células ganglionares y degeneración de la cabeza del nervio óptico. ET-1 por lo tanto, es un potente vasoconstrictor producido por las células endoteliales vasculares, pero también por la microglía y macrófagos, que forman parte importante en el mantenimiento del tono vascular. En este aspecto, se han encontrado niveles altos de ET-1 en el plasma de pacientes con glaucoma primario de ángulo abierto, lo que puede relacionarse con vasoconstricción y, por ende, disminución del suministro sanguíneo que lleva a la isquemia. Lo anterior abre las puertas a nuevas investigaciones que permitan generar medicamentos para el glaucoma desde la causal vascular, como complemento o reajuste de los tratamientos actuales.